נולד על-פי המסורת בשנת 135, ביום מותו של רבי עקיבא (שהוצא להורג בידי הרומאים). בילדותו למד אצל תלמידי רבי עקיבא, ובהם שמעון בר יוחאי. יהודה הנשיא חי ופעל רוב ימיו בעיר בית שערים. בשנותיו האחרונות העביר את מוסד הנשיאות ואת הסנהדרין(1) לעיר ציפורי שבגליל. יהודה הנשיא נפטר בציפורי – אבל לבקשתו נקבר בבית שערים.
רבי יהודה הנשיא היה אדם אמיד, ונהנה מחיי רווחה. עושרו בא לו, בין השאר, בזכות יחסיו הקרובים עם דמות מרכזית בשלטון הרומאי. אותו אדם קרוי במקורות "אנטונינוס"(2), והוא העביר לרשות יהודה הנשיא אדמות רבות בארץ ישראל.
יהודה הנשיא היה המנהיג הרוחני והפוליטי של היישוב היהודי בארץ ישראל בסוף המאה ה- 2 ובתחילת המאה ה- 3 לספירה. ימי נשיאותו היו "תור הזהב" של היישוב היהודי בארץ בתקופה שלאחר מרד בר כוכבא. למרות מעמדו הרם ומנהיגותו החזקה הייתה ליהודה הנשיא גם "אופוזיציה": חכמים בני דורו שלא ראו בעין יפה את יחסי הקרבה שבין רבי יהודה לחוגי העשירים, וגם התנגדו לתקנות שונות שקבע – תקנות שבעזרתן ביקש להקל את תנאי החיים בארץ ולהביא לנורמליזציה של החיים היהודיים בתחום הדתי, המדיני, החברתי והכלכלי.
מפעלו הגדול והחשוב של יהודה הנשיא היה האיסוף והעריכה של שישה סדרי משנה – תהליך שהסתיים בשנת 220 לספירה בערך.

(1) סנהדרין: המוסד הדתי והשיפוטי העליון בתקופת הבית השני ואחריה. שימש גם מוסד פוליטי, והתקיים עד המאה ה- 4 לספירה.
(2) ככל הנראה הכוונה לקיסר קרקלה בן סוורוס, ששלט ברומי בשנים 211-217.


כדאי לראות גם - משנה (בתוך: היצירה הספרותית של חז"ל).