מנהיג היהודים בספרד ובפורטוגל, שהיה במשך שנים רבות שר ויועץ למלכי פורטוגל וספרד.
דון יצחק אברבנאל נולד בפורטוגל, בעיר ליסבון, שם עסק אביו במסחר ושימש שר אוצר של המלך אלפונסו החמישי. דון יצחק קיבל חינוך רחב ומקיף שכלל לימודי קודש מסורתיים ופילוסופיה יהודית, וגם השכלה כללית בספרות יוון ורומי ובכתבי הנוצרים.
כמו אביו, עסק גם דון יצחק אברבנאל בכספים ובמסחר, ואחרי מות האב התמנה במקומו לשר האוצר של מלך פורטוגל. דון יצחק סייע רבות לקהילות היהודים בתוקף מעמדו והשפעתו: הוא הגן עליהם ועל רכושם וגם חיזק ועודד את רוחם ואת אמונתם.
מותו של המלך אלפונסו החמישי בשנת 1481 אילץ את דון יצחק אברבנאל לברוח מליסבון: נגד יורשו של המלך פרצה התקוממות של אצילים, ודון יצחק הואשם בהשתתפות במרד. הוא ברח לעיירה קטנה על גבול פורטוגל, ושם החל לכתוב את פירושיו לתנ"ך. הוא החליט להתחיל דווקא בפרשנות לספרי נביאים ראשונים - ספרים שמפרשים רבים פסחו עליהם – מתוך מחשבה שניסיונו האישי בתחום המדיני יעזור לו בפרשנות לספרים אלה. דון יצחק הספיק לכתוב את פירושיו לספרים יהושע, שופטים ושמואל – אך לא למלכים. בשנת 1484 הוא הוזמן על-ידי מלכי ספרד, פרדיננד ואיזבלה, לבוא לספרד ולשמש להם יועץ. במסגרת תפקידו זה סייע דון יצחק למלכי ספרד במלחמתם נגד המוסלמים בגרנדה (1491 – 1492), והילווה להם כסף רב (מיליון זהובים!) למימון המלחמה.
הניצחון של מלכי ספרד על המוסלמים הביא את הקץ גם על קהילות היהודים בספרד: בשנת 1492 הוציאו מלכי ספרד הקתולים, פרדיננד ואיזבלה, את צו הגירוש נגד יהודי ספרד. למרות כל המאמצים ועל אף קשריו הטובים עם בית המלוכה לא הצליח דון יצחק אברבנאל לבטל את הגזירה. הוא רק קיבל - באופן יוצא מן הכלל - רשות מיוחדת מן המלך והמלכה לקחת אתו סכומי כסף וכמה תכשיטי כסף וזהב, דבר שנאסר לחלוטין על היהודים המגורשים.
דון יצחק אברבנאל עזב את ספרד בשנת 1492 בראש היהודים המגורשים, והתיישב באיטליה, שם שימש יועץ מדיני וגם עסק בכתיבה: הוא כתב פירושים לספרי מקרא נוספים (ובהם חמישה חומשי תורה, מלכים, ירמיהו, תרי עשר) פירוש להגדה של פסח ועוד.
שם, באיטליה, סיים דון יצחק אברבנאל את חייו: הוא נפטר בגיל 71 בעיר ונציה ונקבר בפדובה.


חומר נוסף על גירוש ספרד מצוי בעלילות דם, פרעות וגירושים.